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做博彩代理如何找人,百年历史的放疗,竟然是免疫治疗的神助攻

发布时间:2019-12-24 09:45:18

做博彩代理如何找人,百年历史的放疗,竟然是免疫治疗的神助攻

做博彩代理如何找人,1890年,年仅28岁的实习医生william coley,亲眼目睹了一位花季少女因患癌症死亡。面对癌症的无力感,让他决定寻找治疗癌症的良方[1,2]。

三年之后,他发现活的化脓链球菌竟然可以治好部分患者的癌症,正是coley这个发现,开启了癌症的免疫治疗,而他采用的方法,也被后世称为“coley毒素”疗法。

1895年,德国人伦琴发现了x射线,给coley的研究工作带来了不小的麻烦。

因为,在x射线被发现的两个月之后,一个和coley一样胆大的年轻人,用x射线进行了人类历史上第一次有记载的癌症放射治疗[3]。

在那个属于物理学家的年代里,x射线的发现,立即在全世界范围内的各个领域,掀起了研究热潮。很快,居里夫人发现了镭,解决了放射物质的来源,放射治疗的剂量、时间、模式和防护措施等问题都迎刃而解。

法国放射学家henri coutard在1934年的“临门一脚”,终于让放疗成为一种癌症治疗手段。此后,放疗与手术和化疗一起,并称抗癌的“三驾马车”[4]。

时至今日,从理论上讲,65%-75%的癌症患者在治疗过程中需要用到放疗,在美国等发达国家,实际接受放疗的患者比例也接近了50%[5]。放疗的地位可见一斑。

相比于放疗的顺风顺水,免疫治疗的发展算得上是命途多舛。

丨免疫治疗之难

实际上,早在1893年,coley公布研究成果的时候,肿瘤学界都是抱着看“祖传老偏方”的姿态去怀疑他的。美国癌症协会更是毫不留情面地质疑道,“我们还需要更多的研究来确定这种疗法对癌症患者的可能益处,如果有的话。”[6]

当然,从今天往回看,肿瘤学界质疑coley是完全有道理的。在那个年代,学界对人体免疫系统的认知几乎为零,过了半个多世纪,才看到了一丝丝光亮。毕竟与简洁优雅的物理学相比,生命系统要复杂的太多太多。

免疫治疗的曙光初现在禧龙年——2000年。科学家和医生在转移性黑色素瘤患者身上,第一次见识到了免疫治疗的威力。十一年之后,全球第一个免疫检查点抑制剂ctla-4抗体获得fda的上市批准。真正让免疫治疗家喻户晓的,还是靶向pd-1/pd-l1通路的免疫检查点抑制剂。

无论是靶向ctla-4的免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤,第一次让世人见识了免疫治疗的“超长待机”能力[7];还是pd-1抗体把复发/难治性非小细胞肺癌的5年生存率,从5%提升到16%[8],我们都能切实的感受到,免疫治疗给癌症带来了革命性的变化。

不过,免疫治疗的不足也非常明显,仅有10%-30%的患者响应免疫检查点抑制剂的治疗。这与癌细胞、免疫系统和肿瘤微环境的复杂性密不可分。

从癌细胞的角度来讲,为了避免被杀伤性t细胞识别,它会降低主要组织相容性复合体(mhc)的表达,增加有免疫抑制作用的表面蛋白或细胞因子的表达,或者通过特殊信号招募髓源性免疫抑制细胞进入肿瘤[9]。

人体免疫系统的复杂程度让人咋舌。杀伤性t细胞除了要面对自身的pd-1表达水平之外,它的抗癌活性还受其他辅助性免疫细胞和抑制性免疫细胞的影响[10]。

肿瘤微环境是免疫细胞和癌细胞作战的第一线,这里的环境极其恶劣。不仅有各种癌细胞的代谢产物抑制免疫细胞的活性,甚至肿瘤的基质细胞,也参与到抑制免疫细胞活性的过程中[11]。

鉴于上述总总情况的复杂性,免疫治疗联合手术、放疗、化疗、靶向治疗,甚至是免疫治疗之间的联合,成为近年来的研究热点。

尤其是与放疗的联合。

丨放疗给免疫治疗插上翅膀

由于放疗自身的特点,长期以来,学界都有个猜测,放疗可以增强免疫治疗的作用[12]。近年来,这个猜测正在被越来越多的临床证据证实。

例如pacific这个三期临床试验[13]。在这个全球多中心的大型三期临床试验中,研究人员一共招募了来自26个国家235家医院的713名不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌患者,在同步放化疗后接受的pd-l1单抗durvalumab(简称“i”药)的巩固治疗。

最终,那些接受了durvalumab治疗的患者:无疾病进展生存期从5.6个月提升到16.8个月,患者的疾病进展或死亡风险降低了48%。生存率方面,目前durvalumab治疗组66.3%的2年生存率,也好过单纯放化疗的55.6%。

同步放化疗+免疫治疗,现在已经是美国nccn指南推荐的iii期不可手术肺癌患者一线标准方案[14]。不仅如此,欧洲esmo和中国csco指南也将其作为1a类证据,推荐为iii期肺癌患者的新的标准治疗方案。

在刚刚闭幕的2019年asco年会上。pacific的三年随访数据发布,durvalumab治疗组的患者三年生存率高达57%,而安慰剂组只有43.5%,患者的死亡风险降低了31%。

免疫治疗和放疗的发展时间线

放疗联合免疫治疗之所以能起到1+1>2的效果,这与二者之间相互增益的抗癌机制有关。

首先,放疗可以全面引发免疫细胞对癌细胞的识别。

放疗可以直接导致癌细胞以凋亡、坏死和自噬等方式死亡[15]。上述死亡方式,促进肿瘤细胞释放肿瘤特异性抗原,增加免疫细胞发现癌细胞的机会。射线可以直接破坏细胞的dna,让癌细胞产生新抗原,这也会引发免应答[16]。甚至还有研究表明,放疗可以上调肿瘤mhc-i的表达,从而能够更好地呈递肿瘤特异性抗原,增强肿瘤对细胞毒性t细胞的可见性[17]。

其次,一些先天免疫通路可以在放疗的过程中被激活,进而调节t细胞免疫活性。

我们都知道,虽然免疫系统对肿瘤的抵抗,主要依赖于获得性免疫,但先天性免疫在其中也起到一定的作用。尤其是cgas-sting这条重要的通路。

之前有研究表明,在接受放疗时,如果阻断树突细胞的cgas-sting通路,t细胞的抗癌活性就会被削弱[18]。这应该主要是因为,放疗导致癌细胞dna断裂,被cgas-sting通路发现,上调i型干扰素的表达,促进了t细胞的抗癌活性。

免疫治疗+放疗治疗肺癌的机制

第三,放疗可以调节肿瘤微环境,增加肿瘤微环境中趋化因子cxcl10和cxcl16的水平[20],促进杀伤t细胞往肿瘤迁移。在放疗的过程中,癌细胞表面的pd-l1表达水平会上升[21],进而增强pd-l1抗体的治疗效果[22]。

此外,之前有早期研究表明,放疗诱导的免疫响应效果可能依赖于放疗的剂量[23,24]。在这个基础上美国md anderson癌症中心立体放射外科中心主任张玉蛟教授等人,提出了免疫治疗联合立体定向消融放疗(i-sabr)治疗不能手术的早期肺癌患者[25]。2019年,张教授又升级了i-sabr概念,主张同时对多个肿瘤病灶开火,全面提升免疫响应水平[26]。

作为两种互相增益的治疗方式,免疫治疗也给放疗带来有利的影响。

实际上,有很多肿瘤对放疗耐药,其中一个重要原因是肿瘤内部因血管异常或功能失调而缺氧。这种缺氧的状态,会导致,在相同辐射剂量的情况下,dna的损伤更少[27]。不仅如此,缺氧还会通过积累和稳定缺氧诱导因子-1(hif1)来驱动对放疗的抗性[28]。

近来已经有研究表明,免疫检查点抑制剂不仅可以激活杀伤性t细胞,还可以使肿瘤血管正常化[29,30],减轻肿瘤缺氧的状态,增加肿瘤对放疗敏感的可能性。

也正是因为放疗和免疫治疗互相增益,因此,目前放疗联合免疫治疗在临床上的使用,有三种形式[10]:先放疗再免疫治疗的序贯治疗(sequential therapy),几轮免疫治疗之后再同时放疗的诱导治疗(induction therapy),同时开展放疗和免疫治疗的同步治疗(concurrent

therapy)。

三种不同的免疫治疗+放疗方案

至于上面的三种形式哪种更好,目前没有确切答案[10]。这主要是因为免疫检查点抑制剂的作用靶点有差异,患者的临床分期也存在差异。所以,需要根据药物和患者自身的情况,探索最合适的联合治疗方式。

丨放疗+免疫,现状和未来

自james allison于1996年发现ctla-4可以作为抗肿瘤的免疫治疗靶点以来,积攒了100年力量的免疫肿瘤学,终于迎来全面爆发。

在过去的一二十年中,科学家和临床医生已经开展数百个临床试验,来研究免疫疗法在多种癌症类型中的效果。

2018年年初,来自内布拉斯加大学医学中心和德州大学md安德森癌症中心的科学家,分析了近10年放疗联合免疫治疗的临床研究[31]。截止文章成文时,累计有161个临床研究正在开展,或者即将开展。

不同年份免疫治疗+放疗临床试验数量,及不同癌种的分布

从数据来看,作者认为免疫治疗联合放疗是全世界肿瘤治疗的主要前沿。自2015年以来,pembrolizumab一直主导着免疫+放疗临床试验。但是受pacific试验结果的影响,在一系列即将进行的临床试验中,pd-l1单抗durvalumab已成为新的研发基石,是开展临床研究最多的免疫治疗药物。

不过在这之前,科学家和临床医师们还需要针对不同的癌种,不同的分期,在结合不用的免疫检查点抑制剂,更深入地探索放疗的剂量、次数、时间,以及先后顺序,还有更好的控制联合治疗的副作用,才能让患者从放疗和免疫治疗的联合中获益更大。

总而言之,看现在,pacific方案(放化疗+durvalumab单抗)虽然只是唯一的放疗联合免疫治疗的成功探索,但看未来,免疫治疗联合放疗,必然会成为抗击癌症的重要治疗手段。

参考资料:

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